唾液酸是廣泛存在于生物系統中的一類天然糖類化合物，最早是由Blix[1]從牛下頜唾液腺粘蛋白中分離得到的，所以命名為唾液酸。它是指一系列含9個碳原子的羧基化單糖酰化衍生物的統稱, 其系統命名為5-氨基– 3, 5-二脫氧– D-甘油– D-半乳壬酮糖，共有
50余種[2]，廣泛存在于生物體內細胞膜糖蛋白和脂蛋白中，并在生命體許多重要過程中發揮著重要的作用，如參與細胞識別、生存、繁衍、生物膜流動、細胞內吞作用[3]，它的存在多與感染[4]、腫瘤[5]、冠心病[6]等不利人類健康的疾患相關聯，而回歸到與健康人群的研究，唾液酸作為一種新型的腦營養素已經成為目前的研究熱點。
唾液酸多數情況下很少以游離形式存在，而多是以糖復合物的形式存在于動物細胞表面，如多聚唾液酸(poly sialie aeid , psA)就是其中的一種[7]，多聚唾液酸參與神經細胞粘附、遷移、神經突生長、神經元分化、神經元導向、突觸形成等功能[8, 9]。在大部分哺乳動物的中樞神經系統尤其是大腦灰質中，唾液酸的含量是相當高的[10]。并且外源性唾液酸的供給可以提高動物大腦中神經節苷酯的濃度[11, 12]，增進動物的學習能力，尤其是認知水平，所以說唾液酸是神經系統發育的重要營養素。而對于神經系統的營養發育來說，營養和生長因子在胎兒期和出生早期生命的大腦發育中起著重要的調節作用[13]，某些營養因子對腦發育的影響要大于其它的系統[14, 15]，因此針對胎兒期和嬰兒早期，了解唾液酸對神經系統的作用以及孕母及乳母體內唾液酸的分布情況尤為重要。
一、唾液酸在自然界存在的多樣性
唾液酸的化學結構及其主要存在形式
唾液酸根據5位碳上連接基團的不同可分為四類: 即N-乙酰神經氨酸( NeuA c、N eu5A c或NANA ) ,N- 羥乙酰神經氨酸( NeuGc, NANG 或N eu5G c), 去氨基神經氨酸( KDN ) 和神經氨酸( Neu ), 前兩種為主要形式[16]。在人類的體液中包括乳汁，唾液酸的表現形式主要為N–乙酰神經氨酸（N–acetylneuraminic acids, Neu5AC）（圖A），并且從原始的脊椎動物發展到現在人類，這是一個物種基因長期進化的過程[17]。當N- 乙酰基被羥基化之后生成Neu5Gc，在除了人類以外的哺乳動物細胞，如馬、狗的血清和大猩猩等動物體內普遍存在N-羥乙酰神經氨酸(N-glycolyl ne祌aminic acid,
Neu5Gc)（圖B），唾液酸分子多個位點的基團可被其他基團取代，如果C5的氨基被羥基取代，轉化為KDN，KDN在低等脊椎動物中廣泛存在，如在鮭魚的卵中，唾液酸主要以 2-酮基-3-脫氧九酮糖酸(2-keto-3-deoxy-nonulosonic acid, KDN)（圖C）的形式存在。
A B
C
圖 1.1 Neu5Ac、Neu5Gc 和 KDN 的結構
Figure 1.1 The structures of Neu5Ac, Neu5Gc and KDN
Neu5GC在人類的缺失是人類適應環境長期進化的結果
可以十分肯定的是唾液酸在人類存在的主要形式是Neu5Ac，Neu5GC在棘皮動物、魚和大多數哺乳動物中被廣泛合成, 但在許多鳥類、爬行動物和兩棲動物, 特別是人類中卻沒有[18]，這可能是由于健康人體組織中編碼胞苷酸乙酰神經氨酸(Cytidine monophosphospate N-acetylneuraminic acid, CMP-NeuAc)羥化酶的基因活性受到抑制
[17, 19]。。在原始人進化過程中，Hayakawa等認為正是病毒引起Neu5GC羥化酶基因的鈍化導致了Neu5GC表達的缺失, 這可能是由于受到病原體調節選擇的影響[20]，這種表達可能使免疫系統具有更高的適應性，從而可能增強了動物在與持續變化的環境抗原之間競爭中生存的機會, 有助于其更好地適應更加獨立的生活或者成為新的頂端生物的征服者[17, 21]，總之，Neu5GC在人類的缺失是人類適應環境長期進化的結果。
3、 人類高度表達Neu5GC、KDN的組織
盡管Neu5GC在人類是缺失的，但研究表明在疾病狀態下人體的某些器官及其組織中也有唾液酸Neu5GC和KDN的表達。高表達的唾液酸Neu5GC與人類的腫瘤是相關的[22, 23]，KDN也可能作為人類某些腫瘤的一種敏感標志物[24]。在健康人體胚胎紅細胞膜和卵巢癌組織中也有高度表達[25]，唾液酸GC在胎兒組織的血管內皮細胞上的活性很強[16]，KDN也主要存在于胎兒類紅細胞中[26]。
二、唾液酸對神經系統及認知功能的影響
1.唾液酸以結合物的形式參與神經細胞的代謝
出生后早期正是神經突觸細胞數量和密度快速增長的時間，而唾液酸恰恰參與了神經細胞的粘附[27]，突觸的遷移和突觸的可塑性及形成[9, 28]。唾液酸主要以結合的形式存在，而上述談到的大部分作用往往是通過唾液酸的結合物來實現的。
多聚唾液酸–神經細胞黏附分子（PSA-NCAM）的作用
神經節苷脂也是這樣的一類唾液酸結合物，它是一組含有唾液酸的鞘糖脂[39], 分子由疏水的神經酰胺和親水的含唾液酸的寡糖鏈組成, 廣泛分布于脊椎動物各組織的細胞膜上, 其中以神經系統含量最為豐富。而神經節苷脂與髓鞘相關糖蛋白（位于髓鞘最內層被包裹的組織）綁定在神經細胞的軸突上，以最佳的狀態確保軸突-髓鞘細胞之間的相互作用，加強軸突-髓鞘長期的穩定性，抑制軸突損傷后的過度再生[40]， 這樣非常有利于神經細胞之間信息的傳遞。而去除掉唾液酸的神經細胞卻表現為其完整性的破壞、密度的減少和小神經膠質細胞形態的改變等等[41]。
唾液酸在海馬中的表達及其與認知的關系
大腦海馬區是學習、記憶和認知發育最主要的區域，海馬神經元的早期損傷會產生遠期的學習和記憶功能損害[42]，長時程增強效應（LTP）的部位也是齒狀回和海馬CA1區[43]。長期觀察正是海馬、基底神經節、小腦和大腦感覺神經的合作導致了人類的認知、意識、智力和創造力的產生[44]。最有說服力的證據是通過質譜成像技術觀察到了海馬細胞層存在高水平的神經節苷脂[45]， PSA-NCAM被發現作為維持神經的可塑性而在海馬、丘腦、杏仁體和嗅球中大量存在 [46, 47] ， 它 可 以 通 過抑 制GluN2B-Ras-GRF1-p38MAPK信號通路的傳導來調節海馬突觸神經的可塑性[48]，它在海馬組織中的大量表達與認知過程有緊密的聯系[49]。多唾液酸-神經細胞粘附分子在成年動物中樞神經系統中含量很少, 但在海馬齒狀回顆粒細胞層的最深部表達較多, 這里是顆粒細胞最先生成的部位, 大約一半表達多唾液酸-神經細胞粘附分子的細胞具有新生顆粒細胞的特性, 而另一半細胞也呈現不成熟細胞的特點, 表明PSA-NCAM與海馬神經元的生成和發育有關，并且多唾液酸表達不成熟的神經元細胞有助于成年人海馬區神經細胞的早期發生，如細胞增殖、分化、凋亡和遷移等[50, 51]，同樣用質譜分析法得到唾液酸的另一類結合物——神經節苷脂存在濃度最大的區域也是海馬區域[47, 52]。
綜上所述，說明唾液酸在突觸的生長、穩定和損傷修復中所起到的重要作用性， 更加論證了唾液酸及其結合物對神經系統尤其是與認知功能有緊密關系的海馬功能有明確的促進作用。
動物和人類實驗進一步證實唾液酸的神經營養作用
動物實驗分為兩個階段，第一個階段即動物現階段唾液酸的攝入對神 經系統發育的影響，第二個階段為孕母或乳母唾液酸的營養對子代神經系統發育的影響。
食用了含有高劑量的唾液酸配方奶粉后的小豬其學習和記憶能力明顯高于食用普通配方奶粉的小豬[12, 53]，小鼠幼仔在唾液酸營養攝入量不足的情況下，認知和行為都出現了障礙，而在唾液酸被補充充足的情況下，走迷宮水平即認知能力明顯提高[11,
54]，也有學者認為生后早期的唾液酸營養攝入可以為以后長期的認知發育都起到奠基
的作用，如新生兒幼鼠食用含高濃度唾液酸乳類后，其空間記憶和識別能力明顯提高， 并且在幼鼠以后的生長發育中可以發揮長期的促進作用[55]。Florian等[56]通過給小鼠背部海馬注射外源性的多聚唾液酸，發現小鼠的長期記憶能力有所提高，推斷大腦背部海馬的CA3特定區域與哺乳動物的空間記憶整合功能有關大腦海馬區是學習、記憶和認知發育最主要的區域。
第二個階段為母親唾液酸水平對子代神經系統發育的影響，如在對懷孕和哺乳的小鼠的研究中發現，每日攝入高濃度的含唾液酸和鞘磷脂的奶類食物后，子代小鼠的大腦重量和腦組織中的神經節苷脂的濃度在生后早期明顯大于對照組[57]。
在對人類的研究中，Dida通過雙盲的研究證實，給0-6個月嬰兒補充高唾液酸的奶粉會增加血清中神經節苷脂的含量，并能促進認知能力如手眼協調、表現能力的發展[58]。三、妊娠婦女血清及羊水唾液酸水平的變化
1.正常妊娠婦女體內唾液酸的改變
以往資料顯示對于妊娠婦女血清唾液酸的研究結果并不是很一致，Sydow認為妊娠婦女血清唾液酸水平與非妊娠婦女相比并無明顯變化[59]，而有學者得出正常妊娠婦女血清唾液酸水平要明顯高于非妊娠婦女血清唾液酸[60, 61]，結果的不一致性很可能是由于人口學的差異性或是實驗室方法的不同造成的，但多數研究結果還是認為健康妊娠婦女血清唾液酸水平要高于非妊娠婦女[62, 63]，并有顯著性差異。
妊娠本身可以看作是子宮內發生的一個成功的同種異體的移植過程，需要免疫系統參與。在妊娠 4-5 周的母親外周血細胞中的 IL-8 比非妊娠母親的要高出數倍[64]， 妊娠早期的免疫細胞可以促使非免疫組織如子宮內膜的分化和功能成熟，以便促使胚胎著床。唾液酸可以識別并粘附于免疫球蛋白的超級家族上，被造血系統的細胞所表達，如 CD22 CD33，參與先天免疫應答[65]，并出現急性期糖蛋白的升高，即血清唾液酸的升高[61]。這種免疫系統的改變也可以保護胎兒免受外來抗原物質包括母體免疫反應的傷害這都說明妊娠時免疫系統的變化需要唾液酸的參與。
早產與足月分娩胎兒的母親，她們末梢血液淋巴細胞中的唾液酸數量是不同的，
早產胎兒的母親血液淋巴細胞中的唾液酸數量要明顯高于足月分娩胎兒母親的唾液酸數量[66]。因為早產的原因往往是感染和胎膜早破，母體動用了先天性免疫機制促使免疫因子如白介素的上調，故羊水中可見高濃度白介素和腫瘤壞死因子等炎性標志物
[67]，這些免疫物質也可以提高新生兒對微生物誘導的免疫激活的耐受性[68]。以上的
研究都可以說明在正常妊娠的狀態下，母體唾液酸水平的升高是機體保護性免疫的一種反應。
2.不同妊娠階段及臍帶血清唾液酸的變化
健康妊娠婦女的血清唾液酸濃度隨著妊娠周數的增加而出現明顯的增高[69]，并保持這種唾液酸濃度的水平直到產后 12 周[60]；Orczyk-Pawi?owicz 等[70]妊娠婦女的羊水中也有相似的發現，在母親不同的妊娠期，羊水中的酸性糖蛋白和唾液酸糖苷聚糖的類型比例也不相同，妊娠 35 周-37 周羊水中的 α2,3 sialic acid 和 α2,6 sialic acid 要比妊娠 13 周-20 周羊水中的水平要高，并且過期妊娠和圍產期的上述指標有顯著性差異，這些變化都與整個妊娠期母體的雌三醇水平增高有關系，在妊娠最后的 4-6 周達到高峰，分娩時又降低，并且同樣的女性在分娩后的唾液酸水平要比妊娠時明顯降低
[71, 72]。妊娠期唾液酸水平的升高與胎盤中唾液酸轉移酶活性的增強和胎兒生長發育時
對唾液酸需求的增加有關系[73-75]的。因為胎兒沒有自身合成唾液酸的能力[2]，國外學者 Briese 等[76]測定了妊娠婦女 28 周至 42 周的血清、胎盤和臍帶血中唾液酸的濃度， 表明唾液酸大部分在母體合成，在妊娠 3 個月時通過胎盤提供給胎兒的生長發育，并在以后的宮內發育中只有通過母體的運輸，才能增加胎兒唾液酸的水平。
3.疾病狀態下妊娠婦女唾液酸的變化
唾液酸作為炎性標志物存在于機體，研究表明，其妊娠期有糖尿病的孕母，其在若干年后血清唾液酸水平比無妊娠期糖尿病的婦女要高，唾液酸已經成為預測妊娠后
型糖尿病或代謝綜合癥的發生標志物[77]。不僅妊娠糖尿病婦女血清唾液酸升高，而且糖耐量異常并無糖尿病的妊娠婦女其血清唾液酸也要升高[78]，但是妊娠高血壓和先兆子癇的孕母其血清唾液酸不一定高于正常[79]。
4.唾液酸具有對胎兒成熟度監測的意義
研究報道[71]隨著妊娠胎齡的增大，羊水中的唾液酸水平也逐漸升高，說明羊水中的唾液酸水平可以反應胎兒的成熟度，并可以成為監測妊娠進展的一個很好的實驗室指標[79]。
四、乳母乳汁唾液酸的分布變化及其影響因素
1.母乳中唾液酸的動態變化
在猝死綜合癥死亡的嬰兒腦組織內發現母乳喂養嬰兒前額葉大腦皮層唾液酸含量顯著高于配方奶喂養的嬰兒[80]，實驗室研究證實人類母乳中唾液酸的含量非常高， 遠遠高于配方奶及牛乳[81, 82]。在整個哺乳期中，母乳中的唾液酸濃度呈一個動態的變化趨勢， 足月產乳母初乳( 嬰兒出生后 1~6 天的乳汁) 中總唾液酸含量大約為2000mg/L，隨著泌乳期的延長，母乳中的唾液酸含量逐漸降低，產后 10 周左右（成熟乳）唾液酸含量降到 200-300mg/L[81， 83]。這個動態的變化是自然發生的，所以不是任何配方乳品所能模擬的。
2.影響乳汁唾液酸變化的因素
外源性攝入唾液酸的代謝過程
有關唾液酸消化和吸收機制鮮為人知，目前的最新研究數據只停留在哺乳動物身上。被吸收的唾液酸即釋放或被細胞內的唾液酸酶所水解，再被轉運至胞液中，在細胞核中被激活后，轉換成胞苷酸唾液酸(Cytidinemonophosphospate-Sialic acid, CMP-SA)，在高爾基體中形成配糖體[21]。從代謝的時間來看，因為不同類型的唾液酸有不同的途徑，因此代謝時間也會有所差異，胞內的Neu-5GC和Neu-5AC的SA生物合成酶沒有區別，但是代謝途徑大相徑庭。在模仿人體的基本條件的小鼠中進行實驗得到，如果小鼠機體攝入的是游離的Neu-5GC，它可以快速進入血液循環進入并通過尿液排泄，在腸道和肝臟中保留的量幾乎沒有，但如果小鼠攝入的是與糖蛋白結合的唾液酸，它的代謝途徑會比較特殊，可以在腸道、肝臟和血液中大量穩定存在數個小時，48小時后才會在尿中發現其代謝產物[84]，從而推測與糖蛋白結合的唾液酸很有可能是人體組織中唾液酸積累的食物來源。
唾液酸的合成機制
包括人類在內的所有哺乳動物都有能力利用體內組織中的果糖、乙酰氨基葡萄糖或谷氨酰胺為基本原料，經過一系列復雜的反應合成唾液酸[85]。所以唾液酸在胞漿內的生物合成是在細胞核內始于葡萄糖, 它們被一個特殊的載體轉運進入高爾基體并在高爾基網內被轉移到糖復合物上, 接著唾液酸化的糖復合物通過液泡轉移到漿膜， 最后轉換成UDP– N-乙酰葡萄糖胺N-乙酰甘露糖胺– 6-磷酸[86]。UDP-N-乙酰氨基葡萄糖-2-異構酶/N-乙酰甘露糖胺激酶(UDP-N-acetylglucosamine-2-epimerase,GNE)是啟動UDP-N-乙酰氨基葡萄糖轉化為N-乙酰甘露糖胺的關鍵酶，也是調節唾液酸生物合成的關鍵酶。去磷酸化后, 游離的單糖被核內的CMP糖苷活化，CMP- Neu5A c在胞漿內被CMP- N eu5A c羥化酶修飾為CMPNeu5Gc,而其他的修飾如不同的O-乙酰化和O- 甲基化則發生在高爾基體部分[87]。
因此體內唾液酸其一是外源性食物供給，其二是自身借助體內的糖原合成。在對小鼠等哺乳動物的研究中發現GNEmRNA的表達在肝臟中是最高的，其次為肺臟和腎臟[88]，也就是說肝臟應該是合成唾液酸的主要器官。
唾液酸的合成與外界對其需求有關
唾液酸的合成主要是在肝臟進行的[17, 89]，UDP-N-acetylglucosamine-2-epimerase,
GNE 是啟動 UDP-N-乙酰氨基葡萄糖轉化為 N-乙酰甘露糖胺的關鍵酶，也是調節唾液酸生物合成的關鍵酶[89, 90]，而新生小鼠的肝功能還不完善[91]，合成唾液酸的能力較弱，因此需要攝入外源性的唾液酸來滿足其正常的生長發育需求。隨著年齡的增長， 肝功能逐漸完善，其自身合成唾液酸的能力也隨著年齡的增長而增強，對外源性唾液酸需求的降低會導致乳母乳汁唾液酸的降低。
3.母乳中唾液酸的存在分布形式
母乳中的唾液酸大多是以結合狀態存在的[81, 82]，大約有 73.8%以低聚糖結合的形式存在，23.4%與糖蛋白結合，其余 2.8%處于游離狀態[81, 83]。而在配方奶中，唾液酸主要是與蛋白質結合的，大約占 70.0% ，這與母乳中低聚糖的含量明顯高于牛乳有關[92]。正是由于低聚糖的水平高于配方乳，導致了母乳中的營養是配方牛乳所不能比擬的，且對于嬰兒來說母乳是最好的食物[93, 94]，它含有獨一無二的營養成分，由于其獨特的免疫功能[95, 96]，它的抗感染能力是其它配方乳所不能比擬的[97]；更重要的是， 它可以比配方奶粉更能促進早產兒及嬰幼兒的體格智能發育[98, 99]，所以研究母親乳汁中唾液酸的分布情況以及對子代智能發育的影響是至關重要的。
綜上所述，唾液酸是一種新型的大腦營養素，它以不同的分子結構和各種化合物結合形式在自然界存在，無論是人類特有的表觀還是動物界的存在形態，都是生物基因長期進化的結果。唾液酸能夠促進突觸的生長、穩定和損傷修復，因為在海馬中有很高的表達，對神經系統尤其是與認知功能有緊密關系的海馬有明確的促進作用。唾液酸在孕母體內的水平隨著妊娠周數的延長而有所升高，一方面被認為是唾液酸參與的免疫功能改變，為了保護胎兒免受外來抗原物質，另一方面被認為是為了滿足不斷
增長的胎兒生長發育的需求。唾液酸在乳母的乳汁中是以低聚糖結合為主要存在形式，并且隨著哺乳期時間的延長，乳汁唾液酸濃度有所下降，與嬰兒合成唾液酸能力逐漸增強有關。總之，上述研究只是唾液酸的冰山一角，作為新型的腦營養素，唾液酸還有很多值得我們去探討和發掘的價值。更多關于天然燕窩的知識您還可以返回首頁找尋，謝謝大家。
贊賞
微信贊賞
支付寶贊賞
